Melanie Grimm

Neue Krebstherapie bei Basaliom wirksam – Erste Resistenzen bei Medulloblastom

4. September 2009

San Francisco/Baltimore � Eine neue Form der Krebstherapie, die den Hedgehog-Stoffwechselweg in den Tumorzellen blockiert, hat sich in einer ersten klinischen Studie beim fortgeschrittenen Basaliom als wirksam erwiesen. Beim Medulloblastom kam es nach anf�nglichem Erfolg gleich beim ersten Patienten zu einer Resistenzentwicklung.

Als Hedgehog, zu deutsch Igel, wird ein wichtiger Stoffwechselweg bezeichnet, der in der Embryogenese die Zellteilung und Proliferation von Zellen steuert, im Erwachsenenalter jedoch abgeschaltet ist. Bei Krebserkrankungen ist Hedgehog h�ufig reaktiviert, was zun�chst beim N�voiden Basalzellkarzinom-Syndrom entdeckt wurde.

Bei dieser autosomal dominanten Erkrankung kann es auch zum Medulloblastom kommen. Basaliom und Medulloblastom sind deshalb die ersten Krebserkrankungen, bei denen ein neuartiger Wirkstoff erprobt wird, der die Aktivierung von Hedgehog aufhebt und so den Normalzustand wieder herstellt. Der Wirkstoff GDC-0449 ist ein Inhibitor des Proteins Smoothened, das an der Aktivierung des Hedghog-Signalwegs beteiligt ist.

In der jetzt im New England Journal of Medicine (NEJM 2009; doi: 10.1056/NEJMoa0905360) publizierten Studie wurde GDC-0449 an 33 Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom eingesetzt. Alle konnten chirurgisch nicht mehr kuriert werden, weil die Tumoren entweder lokal zu weit fortgeschritten waren oder Metastasen gebildet hatten.

Wie die Arbeitsgruppe um Jennifer Low von Genentech in San Francisco mitteilt, kam es unter der Therapie mit GDC-0449, die �ber median 9,8 Monate erfolgte, bei 18 der 33 Patienten zu einer Verkleinerung des Tumors um mehr als 50 Prozent (Teilremission).

Bei zwei dieser Patienten war der Tumor weder sicht- noch tastbar (Vollremission). Bei 11 Patienten wurde eine Stabilisierung des Tumorwachstums erreicht. Nur bei 4 Patienten vergr��erte sich der Tumor unter der Therapie. Sechs Patienten erlitten Nebenwirkungen vom Grad 3 wie Fatigue, Hyponatri�mie, Muskelspasmen oder ein Vorhofflimmern.

Angesichts der aussichtslosen Lage der Patienten sind die Ergebnisse sicherlich ein Erfolg. Von einer Heilung zu sprechen, w�re aber auch bei den Patienten mit Vollremission sicherlich verfr�ht, zumal es unter der Therapie mit GDC-0449 zu Resistenzen kommen kann, wie Charles Rudin vom Johns Hopkins Kimmel Cancer Center in Baltimore und Mitarbeiter erfahren mussten, die erstmals einen Patienten mit Medulloblastom behandelten (NEJM 2009; doi: 10.1056/NEJMoa0902903).

Auch dieser Patient war austherapiert und befand sich in einem schlechten Allgemeinzustand, der gegen die Teilnahme an einer klinischen Studie sprach. Mit einer Ausnahmegenehmigung wurde er von Ende April 2008 bis vor seinem Tod Mitte September des Jahres behandelt. Zwischenzeitlich besserte sich der Zustand des Patienten soweit, dass in der Positronen-Emissions-Tomografie nur noch wenige �Tumorinseln� zu sehen waren.

Dann kam es jedoch zu einem Rezidiv, das durch eine Punktmutation im Smoothened-Gen ausgel�st wurde, wie der Biologe Frederic de Sauvage von Genentech in Science (2009; doi: 10.1126/science.1179386) berichtet. Ein Austausch der Basen an Position 1697 des Gens ver�nderte die Aminos�uresequenz des Proteins und f�hrte dazu, dass GDC-0449 seinen Angriffspunkt verlor.

Trotz dieses R�ckschlags rechnet der Editorialist Andrzej Dlugosz von der Universit�t in Ann Arbor in Michigan (NEJM 2009; doi: 10.1056/NEJMe0906092) damit, dass die Hemmung des Hedgehog-Stoffwechselwegs zu einem wichtigen neuen Ansatz in der Krebstherapie wird, auch wenn der Stellenwert aufgrund der wenigen mit GDC-0449 behandelten Patienten sicherlich noch nicht beurteilt werden kann. © rme/aerzteblatt.de

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